Fases do Metabolismo

 

FASE METABÓLICA DE ABSORÇÃO: 

O melhor modo de obter um entendimento das inter-relações das vias metabólicas é conhecer as mudanças no metabolismo durante o ciclo jejum-alimentação. É importante lembrar que o intestino não é um reservatório que o organismo pode ir retirando nutrientes quando precisa. As refeições são digeridas numa velocidade que depende da constituição química da dieta, independente da necessidade nutricional do animal. Então, o organismo absorve os nutrientes em períodos metabólicos que geralmente não coincidem com o gasto desses nutrientes. Sendo assim, deve haver um sofisticado sistema para manter a homeostase dos nutrientes. 

Vamos falar dos principais nutrientes supridores de energia que são a glicose, os aminoácidos, os ácidos graxos e os corpos cetônicos. Chamamos esses nutrientes supridores de energia de combustíveis metabólicos e os mecanismos fisiológicos para manutenção do suprimento de combustíveis relacionados com a sua demanda é conhecido como o homeostasia de combustíveis, que é mantida por diversos mecanismos incluindo o eixo insulina-glucagon, o eixo hipotalâmico-hipofisário e no sistema nervoso central. Para estes de combustíveis metabólicos existem várias formas de armazenamento. 

Estes compostos podem ser direcionados para o ciclo de Krebs para que ocorra então a produção de energia. Importante lembrar que os aminoácidos também fornecem esqueletos carbônicos que vão para o CK. Assim todos esses combustíveis metabólicos podem ser oxidados e convertidos a acetil-coa que depois é queimada no ciclo de Krebs.

 Em alguns esquemas nós vamos ver uma fogueirinha, ela representa a Fornalha que exatamente o ciclo de krebs (CK). Nesse esquema nós temos as inter-relações metabólicas que ocorrem durante o estado bem alimentado que também podemos chamar de fase metabólica de absorção. As três principais vias são glicólise, beta-oxidação e ciclo de Krebs. 

No momento metabólico de absorção os eventos metabólicos no fígado e nos órgãos periféricos direcionam os nutrientes para armazenagem. Os aminoácidos e a glicose seguem um caminho diferente dos TG. Isso porque os aas e a glicose são absorvidos pelos capilares que drenam o intestino e vão se reunir para formar então a veia porta e levar esses nutrientes recém-absorvidos diretamente para o fígado através da veia porta. Dessa forma a drenagem feita no intestino pela veia porta leva glicose e aas para o fígado, enquanto que os triglicerídeos são absorvidos na forma de quilomicrons através do sistema linfático. Eles só vão cair na circulação sistêmica na altura da veia cava superior. 

Essa circulação entero-hepática ela é organizada de modo que todos os nutrientes absorvidos no intestino que vão para o sangue passem primeiro pelo fígado antes de penetrar na circulação sistêmica (isso coloca o fígado numa posição de sentinela onde ele pode alterar a constituição do sangue Portal antes do sangue ser distribuído para os outros tecidos).

Nesse esquema está representada a disposição da glicose, aminoácidos e gordura por vários tecidos no estado bem alimentado, ou seja, durante a fase metabólica de absorção. A glicose é captada pelo fígado e uma boa parte dessa glicose que entra no fígado acaba sendo armazenada como glicogênio. Sendo que o fígado consegue armazenar cerca de 10% do seu peso total como glicogênio. Lembrando que para um fígado humano isso seria o equivalente a aproximadamente 100 gramas, Entretanto essa capacidade de 100 g não vai acomodar toda a glicose que é captada pelo fígado durante essa fase de absorção, isso quando a gente faz uma refeição rica em carboidratos. Então deve haver um mecanismo adicional para a deposição desse excesso de glicose, e esse mecanismo alternativo é exatamente a síntese de gordura, a síntese de ácidos graxos. 

Essa síntese de ácidos graxos ocorre porque neste momento metabólico a glicólise está ativa gerando piruvato que então é convertido em acetil-coa dentro da mitocôndria para que esse acetil-coa possa entrar no ciclo de Krebs. Entretanto nesse momento metabólico a atividade do ciclo de Krebs já está mais do que suficiente para suprir as necessidades do fígado. Assim, ocorre um excesso de acetil-coa que é combinado oxaloacetato para formar citrato e esse citrato é transportado para o citosol e lá no citosol o citrato vai contribuir com 2 carbonos na forma de acetil-coa para a síntese de ácidos graxos, sendo que o oxaloacetato depois retorna para a mitocôndria para formar piruvato.

Esse excesso de carboidratos que é convertido em ácido graxo é uma reação irreversível. Portanto, o excesso de carboidratos pode virar gordura, mas a gordura não pode virar carboidrato, a não ser que a gente esteja falando de um ácido graxo com número ímpar de carbono, daí ele fornece o esqueleto de carbono para o CK pra ser convertido em glicose na gliconeogenese

Esses ácidos graxos recém sintetizados no fígado são empacotados como VLDL ou lipoproteínas de muito baixa densidade, para isso os ácidos graxos são inicialmente esterificados em TG e depois recebem uma cobertura de fosfolipídeos e colesterol além claro de proteínas e então vão formar as proteínas de muito baixa densidade que serão exportadas para os tecidos extra-hepáticos. Além de ser armazenada como glicogênio e o excesso ser convertido em ácidos graxos a glicose pode ser consumida na via glicolítica ou ainda na Via das Pentoses.

Mas o fígado não capta toda a glicose que é absorvida. Uma parte da glicose segue pela circulação sistêmica e será utilizada pelos outros tecidos como o cérebro que é um órgão que quase que completamente depende de glicose para produção de ATP. Além disso, eritrócitos e medula renal só podem fazer glicólise. Nesse momento metabólico a glicose que ganha o tecido adiposo será convertido em glicerol para a formação dos triacilgliceróis que serão armazenados no tecido adiposo. Os músculos também captam essa glicose e vão convertê-la em glicogênio ou queimá-la para obtenção de energia dependendo da situação metabólica do músculo.

Para introduzir a discussão acerca do metabolismo de aminoácidos durante a fase de absorção podemos classificar os aminoácidos de acordo com as suas características metabólicas como mostrado nesta tabela que então nós temos dois principais grupos de aminoácidos que são os aminoácidos essenciais e os aminoácidos não essenciais. Dentro do grupo dos aminoácidos não essenciais nós temos Glutamato, Aspartato e Alanina que são importantes aminoácidos de transporte; e dentro do grupo dos aas essenciais teremos Leucina, Isoleucina e Valina que formam um grupo especial de aas conhecido como Aas de cadeia ramificada (ou BCAA). 

Parte dos aminoácidos que são absorvidos na mucosa intestinal são utilizados pelos próprios enterócitos para obtenção de energia, mas a maior parte segue para o sangue portal para então ser distribuído. Também podem acontecer transformações de aas dentro dos enterócitos durante o processo de absorção. Isso significa que alguns aminoácidos podem ser convertidos na forma de transporte, e justifica fato do perfil de aminoácidos na veia porta ser consideravelmente diferente do perfil de aminoácidos da dieta, sendo que o principal aas no sangue Portal é exatamente a Alanina que é o principal aas de transporte. 

Quando o sangue Portal alcança o fígado uma grande quantidade de aas é removida do sangue e apenas um pouco mais de 20% desses aminoácidos que estão chegando ao fígado durante a fase de absorção é que vão passar para a circulação sistêmica, assim a concentração de aminoácidos no sangue, assim como também é mantida a concentração de glicose né, é mantida uma concentração relativamente constante de aas durante a fase de absorção. Podemos observar que o fígado é um importante local de síntese de proteínas, seja proteínas para repor proteínas do próprio fígado ou ainda proteínas sintetizadas que vão ser liberadas no plasma que são proteínas séricas. Como podemos observar a maioria dos aminoácidos absorvidos pelo fígado acaba sendo oxidada
 

Para isso inicialmente ocorre a perda do grupamento amino que é tóxico e precisa ser então convertido em ureia no ciclo da ureia, e o alfa-cetoácido correspondente é direcionado ao CK (percorre as vias oxidativas semelhante dos carboidratos para que possam ser completamente oxidados e fornecer energia) ou ainda esses esqueletos carbônicos podem ser convertidos em glicose na via de gliconeogênese, mas não durante a fase de absorção normalmente a não ser que tenha sido feita uma dieta restritiva em carboidratos. 

Vale lembrar que os aminoácidos eles podem suprir o ciclo de Krebs com esqueletos carbônicos, diferentemente do acetil-coa que é incapaz de suprir o CK com esqueleto carbônico porque os dois carbonos que entram do acetil-coa saem das reações de descarboxilação e essa capacidade de usar aminoácidos para suprir o CK ou até mesmo produzir glicose é muito importante nos carnívoros verdadeiros porque nesses animais a dieta natural contém grande quantidade de proteína e pouco carboidrato. Entretanto a necessidade de glicose nesses animais não é menor do que nos outros animais, daí a necessidade dessa conversão. Como falado, um pouco mais de 20% desses aminoácidos escapam captação hepática e são direcionados para os tecidos extra-hepáticos. 

Boa parte desses aminoácidos que escapam são aminoácidos de cadeia ramificada. Essa rota é geralmente seguida pelos aminoácidos essenciais. Os aminoácidos então ganham o músculo onde passam a fazer parte de um estoque intracelular de aminoácidos. 

Vale lembrar que nessa fase de absorção tem uma secreção maior de insulina que irá promover tanto a captação de glicose como também a captação de aminoácidos pelo músculo. Então essa glicose que é captada pelo músculo é convertida em glicogênio muscular que será utilizado para o trabalho muscular. Já os aas vão compor esse estoque intracelular de aas que é direcionado para a síntese proteica sempre que o toque intracelular estiver alto ocorre o favorecimento da síntese proteica. quando esse estoque for diminuído ocorrerá a degradação proteica, isso não durante a fase de absorção, mas sim em outra fase. Então que a gente pode considerar é que essa proteína muscular tem papel funcional não apenas na locomoção e postura, mas também como um depósito de aas. 

Ainda na fase de absorção é importante a gente falar dos triacilgliceróis que chegam da dieta seja na forma de quilomícrons ou que foram recém-sintetizados no fígado e empacotados como VLDL. Tanto os quilomicrons como as lipoproteínas de muito baixa densidade vão transitar pela circulação alcançando tecidos que se utilizam de ácidos graxos como o tecido muscular, o tecido adiposo e também a glândula mamária em lactação, e tanto o quilomícron quanto o VLDL, eles possuem uma proteína chamada C2 que está na superfície do quilomícron e na superfície do VLDL. 

Essa proteína C2 que está presente na superfície da lipoproteína quilomicron e também do VLDL, estimula então a ação da lipase lipoproteica presente no endotélio dos vasos que banham esses tecidos adiposo, músculo e glândula mamária em lactação. Então a Lipase Lipoproteica cliva os TG dessas lipoproteínas liberando ácidos graxos e glicerol que são absorvidos pelos tecidos e lá resterificados e armazenados. 

Essa Lipase Lipoproteica nos vasos que banham os tecidos adiposo está estimulada pela ação da insulina, então durante a fase de absorção os ácidos graxos tanto dos triacilgliceróis que estão nos quilomícrons como os ácidos graxos dos TG das VLDL são seletivamente transferidos para o tecido adiposo. 

Recapitulando: durante essa fase de absorção os aminoácidos e carboidratos que estão em excesso são convertidos em ácidos graxos que vão transitar na forma de VLDL e esses VLDLs alcançam o tecido adiposo e são armazenados aí. Além disso, aqueles ácidos graxos que foram absorvidos pelos enterócitos na forma de quilomícrons também são esvaziados pelo tecido adiposo e como se não fosse o bastante, a insulina também direciona a captação de glicose pelo tecido adiposo, e essa glicose é usada para a síntese do glicerol que será utilizado no processo de resterificação dos TG para armazenamento de gotículas de gordura, ou ainda pode ser utilizado para síntese de mais ácidos graxos e assim a armazenagem da gordura no tecido adiposo. 

FASE DE PÓS-ABSORÇÃO:

Nesse momento de pós-absorção teremos uma diminuição da taxa de absorção de glicose e isso reflete também na diminuição da concentração plasmática de glicose. Isso vai remover o estímulo para secreção de insulina (insulina no sangue tbm diminui) e em contrapartida aumenta a secreção de glucagon que vai interferir com as enzimas hepáticas. A fase de pós-absorção é um período relativamente breve (em geral poucas horas) e que ocorre entre as refeições em animais bem alimentados. 

Ela se caracteriza por variações de curto prazo que mobilizam os nutrientes dos locais de depósito para manter a disponibilidade de combustível para os tecidos metabolicamente ativos. Ou seja, é caracterizada por essa mobilização dos combustíveis para fora dos locais de armazenamento para que possam ser utilizados.

Com a diminuição da insulina e aumento da secreção de glucagon característico da fase de pós-absorção também chamada de jejum inicial nós temos a ação do próprio hormônio glucagon. 

O glucagon interage com o receptor do hepatócito e estimula através de uma cascata de sinalização celular a fosforilação de várias enzimas. Então nós temos as 4 enzimas-chaves que estão fosforiladas sobre a influência do AMPc que é o segundo mensageiro dessa sinalização mediada pelo glucagon. Logo, essa capacidade de regulação enzimática pela fosforilação é um tipo covalente de modulação e nós temos que as enzimas glicogênio fosfatase e as enzimas frutose 1-6-bifosfatases estão ativadas durante a fosforilação. 

Já a glicogênio sintetase e a fosfofrutoquinase estão inibidas pela fosforilação. Portanto, esse momento metabólico é um momento aonde nós temos a degradação do glicogênio, ou seja, a glicogenólise, e essa glicose liberada é encaminhada para o sangue no intuito de equilibrar a glicemia e a via de gliconeogênese também está ativa e também já vai suprir a demanda de glicose que ocorre principalmente no final dessa fase de pós-absorção.

Além dessa mobilização de carboidratos no fígado o músculo também vai reagir a essa demanda metabólica de glicose e nesse caso ele vai reagir mobilizando os aas para garantir essa gliconeogênese hepática. O que acontece é que com declínio da concentração de insulina no sangue ocorrem em dois efeitos no músculo: primeiro é que a própria entrada de aminoácidos que vem do sangue vai ser diminuída; e segundo a entrada de glicose também vai estar diminuída.

Então o que acontece é que como diminui o “pow” intracelular de aas, inicia-se a degradação das proteínas para não ter o “pow” intracelular de aminoácidos; e como não tá entrando glicose isso resulta na utilização de aminoácidos para manter a energia do próprio tecido muscular (esse evento é chamado proteólise muscular que ocorre durante essa fase de pós-absorção que também é chamada de jejum inicial) 

Logo,a fase de pós-absorção ocorre proteólise muscular que vai tanto suprir as necessidades energéticas do músculo como também fornecer esqueletos carbônicos para o fígado para que ele possa utilizar esse esqueleto carbônico na via de gliconeogênese e produzir a glicose nova que é biodisponibilizada para o organismo.

É importante a gente lembrar que as fontes primárias de aminoácidos disponibilizados pelos músculos são exatamente aqueles BCAA ou AACR (que são aas de cadeia ramificada - Leucina, Isoleucina e Valina). Esses aas são utilizados durante esse evento de proteólise mesmo porque esses aminoácidos contribuem com aproximadamente um terço de todos os aminoácidos musculares. Então o catabolismo dos aminoácidos cadeia ramificada vai começar com a transaminação (o grupo Amina é transferido para um outro alfacetoacido, como o Oxoglutarato, por exemplo, formando o glutamato; e o alfa-cetoácido doa os carbonos para o ciclo de Krebs que então fornece piruvato que é aminado formando a Alanina e essa Alanina que é exportada para o sangue).

O resultado final então é a convenção dos aminoácidos de cadeia ramificada em Alanina que ganha a circulação e então é captada pelo fígado e direcionada para a gliconeogênese. 

Esse mecanismo pode parecer um pouco complicado né? Então por que transformar em alanina e não encaminhar o próprio AACR para circulação?

A gente tem que se lembrar que o fígado não capta esses aminoácidos de cadeia ramificada, já a Alanina ele capta bem. É importante lembrar que essa mobilização de aminoácidos pelo músculo é influenciado em grande parte pela falta de insulina mas o hormônio adrenocortical cortisol também tem grande efeito na estimulação dessa degradação proteica. Em relação ao metabolismo de ácidos graxos nós temos que durante a fase de pós-absorção ocorre que aqueles ácidos graxos que estavam armazenados no tecido adiposo acabam sendo liberados. Esse efeito se dá pela ação da enzima lipase hormônio sensível também chamada de triacilglicerol lipase. Essa enzima é ativada por uma proteína kinase-A resultante da estimulação do segundo mensageiro AMPc.

 

Como o glucagon parece ter um efeito mais direcionado para o fígado os hormônios que provavelmente estão estimulando essa sinalização são a adrenalina e a noradrenalina, mas eu não descarto a sinalização do glucagon também no tecido adiposo. Os ácidos graxos liberados pela ação da lipase hormônio sensível vão então para circulação onde serão transportados pela Albumina. Diferente dos triglicerídeos que são transportados pelos quilomicrons e pelas VLDLs, esses ácidos graxos não estão esterificados eles são ácidos graxos livres e são então incorporados pela Albumina e transportados até a sua utilização.

Jejum:

Nessa fase metabólica chamada de jejum ocorre diminuição plasmática tanto da concentração de glicose como da concentração de aminoácidos. Isso reflete na secreção de insulina que é diminuída e no aumento da secreção de glucagon e essa mobilização hormonal tem duas grandes prioridades: a primeira é manter os níveis de glicose plasmática; e a segunda é mobilizar os ácidos graxos do estoque promovendo a lipólise e assim poder utilizar esses ácidos graxos como energia seja na forma de ácidos graxos ou ainda como corpos cetônicos.

Como já discutido anteriormente, os aas formam um importante depósito de precursores da glicose e de substratos precursores de energia. Entretanto, durante o jejum ou subnutrição prolongada não seria vantajoso para os animais depender muito de seus músculos esqueléticos como fonte de energia porque isso poderia culminar em fraqueza intensa por consumo das proteínas musculares. Então existem mecanismos protetores de preservação da musculatura esquelética durante o jejum e o que vai acontecer é que a energia vai ser gerada principalmente pela degradação dos TG do tecido adiposo através dos ácidos graxos que são liberados pelo tecido adiposo, enquanto que os aas provindos dos músculos vão ainda continuar mantendo uma taxa de neogliconênese basal para que possa ser suprida a demanda de glicose pelos tecidos que utilizam glicose preferencialmente (eritrócitos, medula renal e SNC - retina).

Então a lipólise continua durante o jejum liberando ácidos graxos que serão transportados pela albumina até os tecidos e esses ácidos graxos são captados na sua maioria pelo próprio fígado, onde eles são convertidos em acetil-coa e este acetil-coa normalmente entraria no CK, mas nós estamos numa situação metabólica onde os intermediários do ciclo de Krebs estão sendo captados para via de Gliconeogênese, portanto, a concentração dos intermediários e principalmente de oxaloacetato é mais baixa, e o acetil-coa não vai para o CK, começa a se acumular e acaba seguindo uma via do metabolismo secundário para formação de Corpos cetônicos (aceto-acetato, beta-hidroxi-butirato e acetona).

Esses corpos cetônicos são então exportados para o sangue e no sangue vão circular e serão captados por tecidos como coração, músculo esquelético, rim e até mesmo cérebro. Nesses tecidos os corpos cetônicos captados são biotransformados em acetil-coa e essa acetil-coa é que entra no ciclo de krebs. Isso é possível porque nestes tecidos extra-hepáticos não ocorre a gliconeogênese, portanto, o CK está ativo e o acetil-coa pode ser utilizado para gerar energia na célula.

 Gráfico: no ínicio a glicose provém de fonte externa, ou seja, exógena (é a glicose que está sendo absorvida).Uma vez esgotado esse suprimento, a glicogenólise hepática mantém os níveis de glicose sanguínea e ao mesmo tempo já inicia a gliconeogênese (lembrando que a síntese de glicose pela gliconeogênese utiliza como precursor os esqueletos carbônicos dos aas resultantes da proteólise muscular como já falado na fase de absorção). Então na fase 3 é a gliconeogênese que é a principal fonte de glicose sanguínea). Após extinguir toda reserva de glicogênio hepático a gliconeogênese é a única fonte de glicose. então no jejum e jejum prolongado é a gliconeogênese que mantém glicemia.

Gráfico: Esse gráfico evidencia que a gordura corporal é a nossa principal defesa contra a privação alimentar. O que a gente observa é que a reserva energética armazenada de glicogênio acaba rapidamente, então glicogênio mantido como reserva energética corporal dura cerca de um dia aproximadamente. As outras reservas são utilizadas logo no início da privação. Tanto as proteínas quanto as gorduras são utilizadas logo nas primeiras horas de jejum, mas chega um momento que as proteínas começam a ser poupadas porque como a gente já falou caso o animal continue usando os aminoácidos para sintetizar glicose livremente ele vai sofrer uma grande depressão de proteínas musculares e isso vai trazer problemas até mesmo locomotores. Então o que acontece é que o organismo começa a privar o consumo de proteínas e priorizar o consumo de ácidos graxos e lipídeos. É claro que isso é às custas da produção de Corpos cetónicos e que muitas vezes podem causar transtornos no sistema nervoso uma vez que os corpos cetónicos são neurotóxicos. Por último, realmente o organismo começa a abrir mão da preservação das proteínas e começa a utilizar elas para degradação (6-7 semanas de jejum - fisiologicamente não acontece).

Referências: Aula ministrada dia 17/03 pela Professora Adriana Pedrenho

Fonte das imagens: Manual de Bioquímica com correlações clínicas. Devlin, 2011 

Cunninghan - Tratado de Fisiologia Veterinária. Klein, B.G., 5°ed., 2014.