Hemostasia e Coagulação Sanguínea

 Hemostasia é o processo de autodefesa do sangue, ou seja, é o processo responsável por manter o volume, a fluidez do sangue de forma "normal" para que o mesmo mantenha suas células funcionais. Caso aconteça algo com o sangue, suas células sofrem necrose. Essa capacidade de autodefesa do sangue é gerada pela coagulação.

 Existem forças pró coagulantes e anticoagulantes que devem estar em equilíbrio sempre. Quando em desequilíbrio, ocorrem as patologias. Forças anticoagulantes mais fortes, levam à hemorragia, quadro recorrente na doença genética hemofilia. Na prevalência das forças pró-coagulantes, o sangue coagula com muita facilidade formando trombos nos vasos sanguíneos, característica do quadro clínico trombose.

Principais agentes envolvidos na hemostasia

Plaquetas, endotélio vascular, proteínas plasmáticas.

     As plaquetas são fragmentos celulares presentes em grande concentração no sangue. As mesmas verificam a fluidez do sangue e a integridade do endotélio. A plaqueta é capaz de desencadear a coagulação e devem estar sempre em números e condições de funcionalidade suficientes. Já o endotélio vascular quando lesado, leva ai processo de coagulação sanguínea. No endotélio íntegro, a coagulação provavelmente não acontecerá.

As proteínas plasmáticas encontra-se pelo menos 20 proteínas no sangue. 

Hemostasia após lesão vascular:

A ativação plaquetária significa:  transformação das plaquetas ou metamorfose plaquetária."A mesma acontece quando o vaso é lesado; ele possui abaixo do endotélio o que chamamos de colágeno. A desintegridade do endotélio faz com que haja a exposição desse colágeno. As plaquetas circulantes reagem com o colágeno e se depositam sobre a lesão formando um tampão plaquetário. A plaqueta muda de uma forma discoidal à uma forma cheia de pseudópodes irregular e agarra todo o colágeno, ou seja, ocorre a metamorfose viscosa das plaquetas. Ao mesmo tempo a plaqueta começa a degranular serotonina (envolvida na vasoconstrição). Enquanto o tromboxano A2 e ADP irão atrair mais plaquetas, tampando toda área exposta. Quando o vaso está íntegro, o endotélio libera uma substância chamada prostaciclina, a qual inibe a ação do tromboxano A2, ou seja, inibe a agregação/ativação plaquetária.

    A serotonina liberada pelas pelas plaquetas faz com que o vaso diminua seu diâmetro (vasoconstrição), diminuindo fluxo no local. Com isso o vaso tem tempo de se recuperar.

   O estímulo das plaquetas é o próprio endotélio lesado, pois ele leva à cascatas que culminam na polimerização de fibrina, formando uma rede que é chamada de coágulo. A coagulação impede o vazamento e dá tempo para o endotélio ser reparado. Esse processo, envolve a participação de várias proteínas que se tornam insolúveis. Existem duas cascatas de coagulação sanguínea: via intrínseca e via extrínseca.

Pela via intrínseca de ativação, mesmo sem haver lesão do endotélio, o próprio sangue se coagula. Lesões pequenas do endotélio afeta o fator XII e XIIa. A partir dessa ativação, se inicia uma via que culmina na ativação da pró-trombina em trombina, que é a responsável pela ativação do fibrinogênio em fibrina.

A via extrínseca requer um rompimento completo do vaso. Quando o fator tecidual entra em contato com o fator VII, do sangue, um complexo enzimático capaz de ativar o fator X se forma. (e todos os fatores são produzidos pelo fígado)

Esta via começa a partir da ativação do fator X, comum às duas vias (intrínseca e extrínseca). O fator X é ativado, juntamente com o fator V, fosfolípideos e Ca2+, podem finalmente ativar o fator II (pró-trombina). O IIa que é a Trombina, irá ativar o fator I (que é o fibrogênio) formando a fibrina (Ia). O fator XIII é o último que age. Ele também é ativado pela Trombina, fazendo ligações dissulfeto, ligando monômeros da rede de fibrina, formando uma rede polimérica.

     Com exceção do Ca2+, todos os fatores (proteínas plasmáticas) são produzidos no fígado. 

Existem fatores dependentes de vitamina K, dentre eles: II (pró-trombina); IX (Christmas) e o X (Stuart-Prower). Esses dependentes de vitamina K, que fornecem o radical "carboxi" necessário na potência plasmática formada para ligar o Ca2+. Na falta de K, esses fatores não são formados de forma inadequada, ou seja, não haverá coagulação.

                                

     A vasoconstrição dá tempo e tranquilidade para que haja regeneração do endotélio. O estímulo da presença do colágeno acaba, e com isso à uma desagregação das plaquetas, que não voltam à circulação, mas são fragmentadas. Os fragmentos das plaquetas são fagocitados para outras células, como por exemplo, os macrófagos.

          A regeneração do endotélio ativa o PLASMIOGÊNIO, que se torna a plasmina. A plasmina é o fator responsável pela fibrinólise. A fibrinólise consiste na destruição da rede de fibrina para o seu reaproveitamento, ou seja, a fibrinólise acontece quando o endotélio fica recuperado, ativando assim o plasmogênio que se tornará plasmina.

Bioquímica do eritrócito - Catabolismo do grupo heme

 Bioquímica do Eritrócito:

A hemácia ou eritrócito é o resultado final de um complexo processo de diferenciação de uma célula tronco (hemocistoblasto), a qual é estimulada por eritropoetina, que é produzida no rim. A eritropoetina é uma globulina de alto peso molecular, produzida principalmente pelos rins, e que estimularão a eritropoiese na medula óssea. O processo de diferenciação (eritropoiese) pode ser dividido em duas fases: Proliferação e Maturação.

O evento mais marcante é a síntese de ácido nucleico (o hemocistoblasto tem núcleo), onde atuam duas vitaminas: B12 e ácido fólico, estes por sua vez, se não tiverem em quantidades suficientes, ou seja, a carência dessas vitaminas (avitaminose) pode gerar anemia.

      O fato mais importante é a síntese de hemoglobina. Atingida determinada concentração de hemoglobina, começa a haver regresso do núcleo e de outros componentes celulares. O reticulócito, caracteriza-se por ter perdido o núcleo, mitocôndrias, centríolos, ribossomos e outras estruturas, restando somente o retículo endoplasmático.  Quando a célula já está quase completamente madura, é liberada no sangue na forma de reticulócito, tornando-se a seguir uma hemácia, após enfim, perder o retículo endoplasmático. 

      Podemos dizer que a hemácia (ou eritrócito, ou ainda glóbulos vermelhos) madura (o), é uma solução aquosa de proteínas envolta por uma membrana semipermeável. A proteína mais importante dessa solução é a "hemoglobina", a qual é responsável por 95% do peso seco da célula. Sua função primordial é transporte de oxigênio. A característica estrutural da hemácia, ou seja, não ter organelas e ser constituída por 95% de hemoglobina, torna-a muito eficiente no mecanismo de transporte e de permuta de gases, embora limite sua vida média em cerca de 120 dias, lembrando que, em cada animal esse valor se altera, para mais ou para menos. As hemácias possuem uma forma de disco bicôncavo, apresentando bordas mais espessas e centro mais afinado. Além do número total de hemácias ser imenso, elas possuem uma grande relação área/volume devido à sua forma de "disco bicôncavo", o que permite ainda maior proximidade entre as moléculas de hemoglobina e o exterior da célula. Ela também aumenta a superfície de contato e o transporte de gases, assim como também, as hemácias, possui proteínas do citoesqueleto ancoradas à membrana por anquirina (que mantém o formato bicôncavo da membrana).

Destruição das hemácias (hemocaterese)

     Esse processo de destruição é realizado pelas células do sistema retículo endotelial, principalmente na medula óssea, baço e células do fígado, além de macrófagos e células do endotélio. A medida que os eritrócitos envelhecem e são removidos da circulação por células do sistema retículo endotelial, sua hemoglobina é degradada. 

Qualquer alteração em um desses processos ou em outras fases da vida do eritrócito, pode resultar no aparecimento de graves doenças no homem e nos animais. Desta forma, as alterações nas velocidades de produção ou destruição dos eritrócitos, em consequência de condições anormais, tais como: desnutrição ou defeitos hereditários, podem reduzir o tempo de sobrevida da célula, com consequente desenvolvimento de anemia e função deficiente do eritrócito.

A hemácia tem alta eficiência no transporte de gases, principalmente o oxigênio, mas também tem sua importância no transporte de gás carbônico. 

O oxigênio complexa-se com a hemoglobina pelo grupamento heme (com Fe 2+). Cada molécula de hemoglobina tem quatro grupamentos heme, podendo transportar até quatro moléculas de oxigênio. Já o dióxido de carbono pode ser dissolvido no sangue ou na forma de bicarbonato. Na hemácia, encontra-se a enzima anidrase carbônica, que converte CO2 e água (H20) em ácido carbônico (H2CO3) e o mesmo é virtual pois, pouco estável se dissocia em H+  e bicarbonato (HCO3-). Também pode se complexar à hemoglobina, formando a carboxiemoglobina, mas isso é feito em pequena escala para o CO2. Porém, acontece muito com o monóxido de carbono (CO) que, por ter mais afinidade à hemoglobina que ao O2, liga-se permanentemente à ela, prejudicando o transporte de oxigênio.

Metabolismo energético do eritrócito

                A relativa simplicidade estrutural do eritrócito que resulta da perda do núcleo, mitocôndrias, retículo endoplasmático, ribossomos e outras estruturas é acompanhada de profundas metabólicas e funcionais. Sem estas estruturas, o eritrócito não consegue se duplicar nem ressintetizar enzimas ou proteínas estruturais eventualmente desnaturadas ou alteradas. Para isso, ele necessita de mais mecanismos contra oxidação (que leva ao envelhecimento celular). A hemácia não possui mitocôndrias, sendo incapaz de utilizar o sistema de oxidação fosforilativa (realiza glicólise anaeróbia). Portanto, sua capacidade de produção de ATP é mínima. Embora suas necessidades energéticas sejam pequenas em decorrência da natureza eminentemente passiva do transporte de gases, existem três categorias de processos fisiológicos que requerem energia na hemácia e que são essenciais para sua função e sobrevida: a manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular, a manutenção do ferro hemoglibínico no estado ferroso (Fe 2+) e a manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável.

• Manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular, que compreende:

• Proteção de suas proteínas contra a desnaturação oxidativa, tendo uma produção de poder reator;

• Manutenção da forma da célula;

• Manutenção da flexibilidade da membrana (capacidade de se deformar conversivelmente);

• Manutenção da bomba de cátions (NA+/K+/ATPase), gastando metade do ATP produzido na célula, realizando a manutenção do volume hídrico da célula.

• Manutenção do ferro hemoglibínico no estado ferroso (Fe 2+)

   A oxidação do ferro hemoglobínico a seu estado férrico (Fe2+ -> Fe3+) converte a hemoglobina em metaemoglobina, sem capacidade de transportar O2.

• Manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável

     Na hemácia, são basicamente a glicólise e a via de pentoses as responsáveis por realizar a manutenção das vias metabólicas.

As vias metabólicas realizadas pela hemácia:

Glicólise anaeróbica: A única fonte de energia da hemácia é a glicose. Cerca de 90% da glicose captada pelo eritrócito são metabolizados anaerobicamente pela via glicolítica, cujo produto final é o lactato, sintetizando 2 ATP. A fermentação lática que ocorre no final é importante para reoxidar NADH.

Via das pentoses fosfato: Uma outra via metabólica utilizada pela hemácia, acionada, principalmente na presença de oxidantes potentes, é a via do 6-fosfogliconato (via das pentoses), na qual para cada molécula de glicose são produzidos 2 de NADPH. Pode ser uma via cíclica, alternada entre o ramo oxidativo e o ramo não-oxidativo.

Via da glutationa: O glutatião é um tripeptídeo formado por glutamato, cisteína e glicina.  O NADPH gerado pela via das pentoses é essencial para a proteção de grupos da hemoglobina e de proteínas de membrana contra oxidação. O NADPH exerce essa função protetora indiretamente, mantendo os níveis celulares de glutatião reduzido. O glutatião protege a hemoglobina e outras proteínas cruciais das hemácias contra a agressão por peróxidos (como o H202) do metabolismo.

A via da glutatião inclui as enzimas:

Glutatião redutase que se liga a via do desvio das pentoses, onde o NADPH mantém o glutatião no estado reduzido;

Glutatião peroxidase, que transforma o peróxido de hidrogênio (H202) em água, reduzindo assim, a probablidade de desnaturação por peróxidos.

  O glutatião reduzido (GSH) deve ser continuamente sintetizado pelas hemácias. Ele é oxidado pela H2O2 no lugar de outras proteínas.

Via de Rapopport-Luebering: É a via do desvio da via glicolítica que gera 2,3-bifosfoglicerato (2,3 BPG).

Há ainda no eritrócito, uma terceira via metabólica paralela à via glicolítica que é a Via de Rapopport-Luebering. Essa via é controlada pelo bifosfoglicerato mutase. Por essa via, há síntese de 2,3-bifosfoglicerato, o fosfato celular mais abundante nos eritrócitos, que desempenha papel fundamental no controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.

Ele diminui a afinidade da hemoglobina ao oxigênio, facilitando sua liberação no tecido (efeito Borh). Na carência de 2,3-BPG, a hemoglobina não irá liberar o O2 para os tecidos, levando a hipóxia (falta de oxigênio). O 2,3-bifosfoglicerato (2,3 BPG), quando formado, leva à não formação de um ATP.

Via da metaemoglobina redutase: Para que ocorra o transporte de O2, o ferro da hemoglobina tem que estar no estado divalente (ou seja, ferroso - Fe 2+). Processos oxidativos podem levar o ferro ao estado férrico (Fe 3+), tornando a hemoglobina em metaemoglobina, incapaz do transporte de O2. " A citocromo B5 redutase, também chamada de metaemoglobina redutase é dependente de NADPH, o qual irá transforma a metaemoglobina em hemoglobina, mantendo assim, a proteína funcional.

MEIO INTERNO E PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Dizemos que o Meio Interno é uma forma fisiológica de nos referirmos ao compartimento extracelular do corpo. Trata-se da linfa, sangue e liquor, ou seja, é o conjunto de líquidos extracelulares. Através desses líquidos ocorrem trocas metabólicas, havendo comunicação entre diferentes e distantes locais no organismo.

Sangue

É o principal líquido e, de maior volume, do meio interno. Em laboratórios separamos a parte líquida da celular do sangue. Podemos dizer que os produtos derivados do sangue são: SORO E PLASMA.

Para que possamos obter do soro ou do plasma sanguíneo há dois procedimentos:

• Com anticoagulante: É feita a coleta do sangue com anticoagulante, como é o caso do EDTA, ou o citrato, seguidos pela centrifugação à 3000rpm por 5 minutos, fazendo com que o for mais denso vá para baixo. Há a separação do material em três fases, onde o mais pesado fica no fundo, compreendendo as hemácias, caracterizada como segmento vermelho; na fase intermediária há uma formação de células brancas, chamadas de leucócitos; acima e chamado de "sobrenadante", temos o plasma, o qual caracteriza-se por ser um líquido venoso, um pouco mais amarelado.

• Sem anticoagulante: Para obtenção do soro, é feita a coleta do soro, sem anticoangulante, e deixamos em banho maria, por mais ou menos 30 minutos, dependendo da temperatura, podemos deixá-lo em torno de 3 horas. O sangue começa a se manifestar e se concentrar, tornando um pouco mais escuro, aí teremos a formação do que chamamos de coágulo. Na porção intermediária, obtemos um tipo de aglomerado do coágulo, e a ele damos o nome de gel separador. Por último, obtemos a formação de um líquido acelular do sangue, chamada de sódio. O soro irá conter todas as substâncias orgânicas, íons e proteínas, com exceção das proteínas da coagulação sanguínea. 

O sangue é o principal meio de transporte do organismo, sendo responsável por fornecer, retirar e conduzir substâncias úteis e tóxicas aos seus locais de utilização e depuração e eliminação, integrando todos os tecidos. 

No sangue, nutrientes são ofertados aos tecidos, excretas são retirados e conduzidos aos órgãos que os neutralizam e eliminam, íons atuam nos mais diversos processos intra e extracelulares, hormônios sinalizam as modificações metabólicas em seus tecidos-alvo, gases respiratórios são conduzidos da superfície respiratória para os locais de consumo e vice-versa, proteínas com as mais variadas funções desempenham seus papéis, os elementos celulares realizam suas atividades, etc.

No sangue estão presentes duas classes de proteínas, a albumina e as globulinas. 

A albumina é uma proteína de elevado valor biológico que é encontrada no plasma do sangue e é sintetizada pelo fígado, é a principal proteína circulante no organismo humano e é responsável pelo transporte plasmático de várias substâncias. 

As globulinas abrangem enzimas, anticorpos e inúmeros outros tipos de proteínas, dentre as globulinas existem as alfa-globulinas, as beta-globulinas e as gama-globulinas. muitas alfa-globulinas atuando no transporte sanguíneo de substâncias, como o HDL, que transporta lipídeos, enquanto outras tem função enzimática, como a protrombina, que age na cascata de reações da coagulação sanguínea. O mesmo pode ser dito sobre as beta-globulinas. dois exemplos de beta-globulinas são o ldl, que realiza transporte de lipídeos, e o fibrinogênio, o qual também está envolvido no processo de coagulação sanguínea como precursor da fibrina.  Finalmente, como exemplo de gama-globulinas, podem-se citar os anticorpos ig g e ig m, que são produzidos quando o organismo entra em contato com algum tipo de micro-organismo invasor. 

A diferença entre eles é que o igm é produzido na fase aguda da infecção, enquanto que o igg, que também surge na fase aguda, é mais específico e serve para proteger o organismo de futuras infecções, permanecendo por toda a vida.

Funções do sangue:
Transporte de:
O2 e CO2: as trocas gasosas ocorrem através do sangue;

Hormônios:  através do sangue podem se comunicar com os diferentes tecidos, à diferentes distâncias;

Nutrientes: o sangue nutre os diferentes tecidos com tudo o que digerimos e absorvemos;

Restos metabólitos: o sangue por meio das excretas, pode transportar os restos metabólitos e também os metabólitos normais.
 
Homeostasia 

Balanço hídrico: equilíbrio hidroeletrolítico;

Balanço ácido-base: existem tampões presentes no sangue;

Temperatura corporal:  o calor circula através do sangue.
 
Defesa: 
O sangue possui diferentes armas para a defesa do organismo. A defesa celular é dada pelo sistema autoimune, realizado pelo que chamamos de anticorpos.
 
Auto-defesa: 
Também há mecanismos que o preservam, tais como: coagulação sanguíena; fubrinólise. Para que não haja perda subta de sangue no organismo, existem esses mecanismos que mantém o volume sanguíneo corporal.

    
Células do sangue:
Eritrócito: é a célula mais abundante do sangue, compreendendo mais ou menos 50% do seu volume, São os que chamamos de células vermelhas.
Leucócito: são as células brancas e compreendem menos de 1% do volume do sangue. Essas células são mais agressivas, sendo principalmente células de defesa. Dente elas, temos: neutrófilos; monócitos; linfócito (pequenos e grandes) e granulócitos (eosinófilos e basófilos).

Os metabólitos que encontramos no sangue são: glicose, lactato, piruvato, uréia, ácido úrico, creatina, aminoácidos, amônia, lipídeos, trialcilgliceroís e colesterol. Já os eletrócitos encontrados no sangue são: ânions (bicarbonato HCO3menos); Cloreto; proteínas, fosfato inorgânico. Também tem os cátions: Sódio; potássio; Ca2+ livre e Mg 2+ livre.

No fracionamento por salting in e salting out pretende-se realizar o fracionamento das proteínas através da salinização progressiva do meio. A salinização progressiva interfere nas interações proteína-proteína e proteína-água, alterando a solubilidade das proteínas em meio aquoso. 

Quando pequena quantidade de sal é adicionada a solução, as cargas provenientes da dissociação do sal passam a interagir com a proteína, diminuindo a interação entre elas e, consequentemente, aumentando sua solubilidade em água. A esse fenômeno, dá-se o nome de salting in. 

Conforme aumenta a quantidade de sal adicionado a solução, ocorre um efeito contrário, pois a água, embora interaja com a proteína e com os íons, apresenta maior tendência de solvatação de partículas menores, neste caso, os íons. as moléculas de água, envolvidas na interação com os íons, “abandonam” a estrutura protéica, aumentando a interação proteína-proteína e promovendo sua precipitação. a este fenômeno, dá-se o nome de salting out. 

As primeiras proteínas que precipitam são as globulinas, consideradas um grupo de lipoproteínas que são principalmente transportadoras. As globulinas, possuem menos cargas disponíveis, então são mais instáveis, precipitando mais rapidamente.

No caso das albuminas, elas possuem mais cargas disponíveis, então, será mais estável e solúvel, permanecendo na solução, precipitando somente após um tempo maior. Elas tem maior influência no pH do sangue, podendo funcionar como um tampão (neutralizadoras). Através da salinização progressiva conseguimos separar as globulinas de albuminas.

Fracionamento por eletroforese

O fracionamento por eletroforese, neste método, há separação das proteínas por sua anfotericidade.

Compara-se a intensidade de coloração das bandas eletroforéticas.

Para que esta técnica seja realizada, temos que ter a seguinte condição: Ter um campo elétrico conhecido, embebido em uma solução tampão que mantenha o pH em torno de 9,0. As proteínas possuem ponto isoelétrico a um pH menos que 7,5. Nessa condição o número de cargas negativas é o mesmo que o de positivas. A intenção da eletroforese é que as proteínas corram pelo campo elétrico de um polo negativo para o polo positivo. Se a proteínas estiver em seu ponto isoelétrico, ela ficará parada no gel, e não correrá. Por isso usa-se essa solução tampão de pH 9,0. Desta forma, as proteínas ficam carregadas negativamente (carga líquida negativa) e correm para o polo positivo. Estas proteínas correm pelo campo de  eletroforese em velocidades diferentes ( tem diferentes velocidades de difusão) e é assim que são diferenciadas e classificadas.

         A eletroforese separa mais ou menos 5 diferentes proteínas:

Aquelas mais rápidas, dentre elas encontramos  as albuminas (transportadoras de substâncias pouco solúveis), elas são um pouco mais rápidas do que as globulinas (alfa 1, alfa 2 e beta são as transportadoras) enquanto gama são as globuinas compostas por imuno-proteínas/anticorpos).

        A identificação é feita por colorimetria ou por densitometria. Onde a coloração mostra o ponto no gel em que se encontram as proteínas, por faixa de cor. Enquanto a densitometria, colore o gel e quanto mais veloz, mais alto será o pico do gráfico gerado. Além de separar as proteínas, pode-se quantificar as diferentes frações de proteínas.

Referências: Aula ministrada dia 24/03/2021 + resumo disponibilizado pelos professores.

DESTINO DOS METABÓLITOS APÓS A DIGESTÃO

O homem é capaz de usar uma entrada variável de combustíveis para satisfazer uma demanda metabólica
variável.

O ciclo de Krebs​ é a principal via de produção de energia com utilização de combustível no organismo.
● Os principais combustíveis metabólicos são a glicose​, os aminoácidos​, os ácidos graxos e os corpos
cetônicos​.
● Existem várias formas de armazenamento e transporte para esses compostos:
o A glicose​ é o principal combustível do metabolismo de energia na maioria dos animais.
o Os aminoácidos​ são combustíveis importantes além de constituírem a estrutura das proteínas.
o Os ácidos graxos​ são a principal forma de armazenamento de energia no corpo do animal.
o Os corpos cetônicos são metabólitos derivados de gordura, hidrossolúveis que servem como
substitutos da glicose.

● Vias de absorção dos nutrientes:
o Todo o sangue que sai do intestino flui através do fígado antes de retornar ao coração. A drenagem
linfática do intestino desvia-se do fígado, entrando na circulação sanguínea através do ducto torácico.
o Depois de serem absorvidos, a maioria dos açúcares e aminoácidos e alguns triacilglicerois passam
para o sangue, sendo captados pelos hepatócitos no fígado.
o Os hepatócitos transformam os nutrientes obtidos da dieta em combustíveis e precursores requeridos
por outros tecidos e os exportam para o sangue.
o As espécies e as quantidades de nutrientes supridos pelo fígado variam de acordo com vários fatores,
incluindo a dieta e o intervalo entre as refeições.
o A demanda dos tecidos extra-hepáticos por combustíveis e precursores varia entre os órgãos e com a
atividade do organismo. Para satisfazer essas circunstâncias mutáveis, o fígado possui admirável
flexibilidade metabólica.

O metabolismo durante o período de absorção é caracterizado pelo movimento de combustíveis potenciais para os locais de armazenamento e pela utilização de glicose (G) como combustível. (AA) aminoácidos; (TG) triglicerídeos.

Fases de absorção​ e pós-absorção ​(acima) e de jejum​ (abaixo):

No fígado, os açúcares podem seguir cinco vias metabólicas:

o Conversão em Glicose​ Sanguínea (1);

o Conversão em Glicogênio​ (2);

o Degradação Oxidativa​ até CO2 (3);

o Conversão em Ácidos Graxos​ e Colesterol ​(4);

o Degradação Pela Via da Pentose-fosfato​ (5):

Efeitos da fosforilação sobre quatro enzimas-chave da produção e utilização de glicose:

o Todas as quatro enzimas são fosforiladas sob a influência de AMPc. Entretanto, as enzimas que

favorecem a formação de glicose são estimuladas pela fosforilação​, enquanto aquelas que

favorecem a utilização e o armazenamento​ da glicose são inibidas pela fosforilação​.

● Regulação da glicose sanguínea pela Insulina ​e Glucagon:

o Glicose sanguínea alta induz a secreção de insulina pelo pâncreas, e a glicose sanguínea baixa à

liberação do glucagon.

● A síntese hepática de ácidos graxos a partir de carboidratos:

o A síntese hepática de ácidos graxos a partir de carboidratos requer a passagem de carbonos dos

carboidratos através da mitocôndria.

o O citrato forma um sistema para transportar os carbonos da acetil-CoA ​para fora da mitocôndria,

porque a acetil-CoA não pode passar diretamente através da membrana mitocondrial. A formação de

citrato a partir de oxaloacetato e Acetil-CoA é a primeira reação do CK​; dessa forma, a formação de

ácidos graxos é uma alternativa à oxidação do CK​, quando há acetil-CoA mais do que suficiente para

fornecer energia celular pela atividade do CK​.

● Exportação de gorduras pelo fígado:

o Formação de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Os ácidos graxos para a formação de

triglicerídeos podem provir da síntese de carboidratos e aminoácidos ou então de AGs do tecido

adiposo que chegam ao fígado na forma de ácidos graxos não-esterificados. Existe uma grande

similaridade com a formação dos quilomícrons.

● Destinos dos aminoácidos.

o O destino dos aminoácidos da dieta quando chegam ao fígado do cão. Alguns aminoácidos

absorvidos pelo fígado são utilizados para síntese de proteínas. A maioria dos aminoácidos absorvidos

pelo fígado é convertida em carboidratos.

o Reservatório intracelular de aminoácidos. O tamanho do reservatório depende das taxas de captação

de aminoácidos a partir de proteínas plasmáticas e musculares em relação às taxas de perda de

aminoácidos devido à oxidação, exportação para o plasma e síntese de proteína.

A síntese hepática de ácidos graxos a partir de carboidratos.

o A síntese hepática de ácidos graxos a partir de carboidratos requer a passagem de carbonos dos

carboidratos através da mitocôndria. O citrato forma um sistema para transportar os carbonos da

acetil-CoA para fora da mitocôndria, porque a acetil-CoA não pode passar diretamente através da

membrana mitocondrial. A formação de citrato a partir de oxaloacetato e Acetil-CoA é a primeira

reação do CK; dessa forma, a formação de ácidos graxos é uma alternativa à oxidação do CK, quando

há acetil-CoA mais do que suficiente para fornecer energia celular pela atividade do CK.

● Fase de absorção

o O metabolismo durante o período de absorção é caracterizado pelo movimento de combustíveis

potenciais para os locais de armazenamento e pela utilização de glicose (G) como combustível. AA,

aminoácidos; TG, triglicerídeos.

● Fase de pós-absorção

o O metabolismo de pós-absorção é caracterizado pela movimentação de combustíveis para fora dos

locais de armazenamento para uso imediato. A glicose (G) proveniente da glicogenólise ou da

gliconeogênese é um combustível importante, embora alguns ácidos graxos (AG) também sejam

consumidos. Os aminoácidos (AA) formam o substrato para a neoglicogênese.

● Destinos para o Piruvato:

o Os dois destinos alternativos do piruvato: conversão em glicose e glicogênio via gliconeogênese ou

oxidação até acetil-CoA para produção de energia. Em cada uma das vias a primeira enzima é

regulada alostericamente; o acetil-CoA estimula a atividade da piruvato carbolixalase e inibe a

atividade do complexo da piruvato desidrogenase

● Mobilização de ácidos graxos armazenados:

o Mobilização dos triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo. Níveis baixos de glicose no sangue

despertam a mobilização dos triacilglicerois através da ação do glucagon sobre a adenilato

ciclase dos adipócitos. A adrenalina e o hormônio adrenocorticotrópico também estimulam esta

mobilização.

● O Fígado é um local de degradação e síntese de ácidos graxos:

o Para evitar que os dois processos ocorram simultaneamente, a destruição dos ácidos graxos é inibida

durante períodos de síntese. A via da síntese de ácidos graxos é indicada pelas linhas contínuas,

enquanto a via da destruição é indicada pela linha irregular. A destruição oxidativa é suprimida pela

ação da malonil-CoA, um intermediário na síntese de ácidos graxos. A malonil-CoA bloqueia o

transporte de ácidos graxos para a mitocôndria.

● Fase de jejum:

o Durante períodos prolongados de privação de alimentos ou deficiência energética, os corpos

cetônicos​, ácidos graxos ​e triglicerídeos tornam-se os principais combustíveis. A oxidação da

glicose torna-se menor, poupando a proteína muscular, que de outra forma seria necessária para a

neoglicogênese.

● Síntese de corpos cetônicos e sua exportação pelo fígado:

o As situações que aumentam a gliconeogênese (diabetes, jejum) desaceleram o ciclo de Krebs (pelo

consumo do oxaloacetato) e aumentam a conversão do acetil-CoA em acetoacetato. As moléculas de

coenzima-A liberadas permitem que a β-oxidação dos ácidos graxos ocorra continuadamente.

Fases do Metabolismo

 

FASE METABÓLICA DE ABSORÇÃO: 

O melhor modo de obter um entendimento das inter-relações das vias metabólicas é conhecer as mudanças no metabolismo durante o ciclo jejum-alimentação. É importante lembrar que o intestino não é um reservatório que o organismo pode ir retirando nutrientes quando precisa. As refeições são digeridas numa velocidade que depende da constituição química da dieta, independente da necessidade nutricional do animal. Então, o organismo absorve os nutrientes em períodos metabólicos que geralmente não coincidem com o gasto desses nutrientes. Sendo assim, deve haver um sofisticado sistema para manter a homeostase dos nutrientes. 

Vamos falar dos principais nutrientes supridores de energia que são a glicose, os aminoácidos, os ácidos graxos e os corpos cetônicos. Chamamos esses nutrientes supridores de energia de combustíveis metabólicos e os mecanismos fisiológicos para manutenção do suprimento de combustíveis relacionados com a sua demanda é conhecido como o homeostasia de combustíveis, que é mantida por diversos mecanismos incluindo o eixo insulina-glucagon, o eixo hipotalâmico-hipofisário e no sistema nervoso central. Para estes de combustíveis metabólicos existem várias formas de armazenamento. 

Estes compostos podem ser direcionados para o ciclo de Krebs para que ocorra então a produção de energia. Importante lembrar que os aminoácidos também fornecem esqueletos carbônicos que vão para o CK. Assim todos esses combustíveis metabólicos podem ser oxidados e convertidos a acetil-coa que depois é queimada no ciclo de Krebs.

 Em alguns esquemas nós vamos ver uma fogueirinha, ela representa a Fornalha que exatamente o ciclo de krebs (CK). Nesse esquema nós temos as inter-relações metabólicas que ocorrem durante o estado bem alimentado que também podemos chamar de fase metabólica de absorção. As três principais vias são glicólise, beta-oxidação e ciclo de Krebs. 

No momento metabólico de absorção os eventos metabólicos no fígado e nos órgãos periféricos direcionam os nutrientes para armazenagem. Os aminoácidos e a glicose seguem um caminho diferente dos TG. Isso porque os aas e a glicose são absorvidos pelos capilares que drenam o intestino e vão se reunir para formar então a veia porta e levar esses nutrientes recém-absorvidos diretamente para o fígado através da veia porta. Dessa forma a drenagem feita no intestino pela veia porta leva glicose e aas para o fígado, enquanto que os triglicerídeos são absorvidos na forma de quilomicrons através do sistema linfático. Eles só vão cair na circulação sistêmica na altura da veia cava superior. 

Essa circulação entero-hepática ela é organizada de modo que todos os nutrientes absorvidos no intestino que vão para o sangue passem primeiro pelo fígado antes de penetrar na circulação sistêmica (isso coloca o fígado numa posição de sentinela onde ele pode alterar a constituição do sangue Portal antes do sangue ser distribuído para os outros tecidos).

Nesse esquema está representada a disposição da glicose, aminoácidos e gordura por vários tecidos no estado bem alimentado, ou seja, durante a fase metabólica de absorção. A glicose é captada pelo fígado e uma boa parte dessa glicose que entra no fígado acaba sendo armazenada como glicogênio. Sendo que o fígado consegue armazenar cerca de 10% do seu peso total como glicogênio. Lembrando que para um fígado humano isso seria o equivalente a aproximadamente 100 gramas, Entretanto essa capacidade de 100 g não vai acomodar toda a glicose que é captada pelo fígado durante essa fase de absorção, isso quando a gente faz uma refeição rica em carboidratos. Então deve haver um mecanismo adicional para a deposição desse excesso de glicose, e esse mecanismo alternativo é exatamente a síntese de gordura, a síntese de ácidos graxos. 

Essa síntese de ácidos graxos ocorre porque neste momento metabólico a glicólise está ativa gerando piruvato que então é convertido em acetil-coa dentro da mitocôndria para que esse acetil-coa possa entrar no ciclo de Krebs. Entretanto nesse momento metabólico a atividade do ciclo de Krebs já está mais do que suficiente para suprir as necessidades do fígado. Assim, ocorre um excesso de acetil-coa que é combinado oxaloacetato para formar citrato e esse citrato é transportado para o citosol e lá no citosol o citrato vai contribuir com 2 carbonos na forma de acetil-coa para a síntese de ácidos graxos, sendo que o oxaloacetato depois retorna para a mitocôndria para formar piruvato.

Esse excesso de carboidratos que é convertido em ácido graxo é uma reação irreversível. Portanto, o excesso de carboidratos pode virar gordura, mas a gordura não pode virar carboidrato, a não ser que a gente esteja falando de um ácido graxo com número ímpar de carbono, daí ele fornece o esqueleto de carbono para o CK pra ser convertido em glicose na gliconeogenese

Esses ácidos graxos recém sintetizados no fígado são empacotados como VLDL ou lipoproteínas de muito baixa densidade, para isso os ácidos graxos são inicialmente esterificados em TG e depois recebem uma cobertura de fosfolipídeos e colesterol além claro de proteínas e então vão formar as proteínas de muito baixa densidade que serão exportadas para os tecidos extra-hepáticos. Além de ser armazenada como glicogênio e o excesso ser convertido em ácidos graxos a glicose pode ser consumida na via glicolítica ou ainda na Via das Pentoses.

Mas o fígado não capta toda a glicose que é absorvida. Uma parte da glicose segue pela circulação sistêmica e será utilizada pelos outros tecidos como o cérebro que é um órgão que quase que completamente depende de glicose para produção de ATP. Além disso, eritrócitos e medula renal só podem fazer glicólise. Nesse momento metabólico a glicose que ganha o tecido adiposo será convertido em glicerol para a formação dos triacilgliceróis que serão armazenados no tecido adiposo. Os músculos também captam essa glicose e vão convertê-la em glicogênio ou queimá-la para obtenção de energia dependendo da situação metabólica do músculo.

Para introduzir a discussão acerca do metabolismo de aminoácidos durante a fase de absorção podemos classificar os aminoácidos de acordo com as suas características metabólicas como mostrado nesta tabela que então nós temos dois principais grupos de aminoácidos que são os aminoácidos essenciais e os aminoácidos não essenciais. Dentro do grupo dos aminoácidos não essenciais nós temos Glutamato, Aspartato e Alanina que são importantes aminoácidos de transporte; e dentro do grupo dos aas essenciais teremos Leucina, Isoleucina e Valina que formam um grupo especial de aas conhecido como Aas de cadeia ramificada (ou BCAA). 

Parte dos aminoácidos que são absorvidos na mucosa intestinal são utilizados pelos próprios enterócitos para obtenção de energia, mas a maior parte segue para o sangue portal para então ser distribuído. Também podem acontecer transformações de aas dentro dos enterócitos durante o processo de absorção. Isso significa que alguns aminoácidos podem ser convertidos na forma de transporte, e justifica fato do perfil de aminoácidos na veia porta ser consideravelmente diferente do perfil de aminoácidos da dieta, sendo que o principal aas no sangue Portal é exatamente a Alanina que é o principal aas de transporte. 

Quando o sangue Portal alcança o fígado uma grande quantidade de aas é removida do sangue e apenas um pouco mais de 20% desses aminoácidos que estão chegando ao fígado durante a fase de absorção é que vão passar para a circulação sistêmica, assim a concentração de aminoácidos no sangue, assim como também é mantida a concentração de glicose né, é mantida uma concentração relativamente constante de aas durante a fase de absorção. Podemos observar que o fígado é um importante local de síntese de proteínas, seja proteínas para repor proteínas do próprio fígado ou ainda proteínas sintetizadas que vão ser liberadas no plasma que são proteínas séricas. Como podemos observar a maioria dos aminoácidos absorvidos pelo fígado acaba sendo oxidada
 

Para isso inicialmente ocorre a perda do grupamento amino que é tóxico e precisa ser então convertido em ureia no ciclo da ureia, e o alfa-cetoácido correspondente é direcionado ao CK (percorre as vias oxidativas semelhante dos carboidratos para que possam ser completamente oxidados e fornecer energia) ou ainda esses esqueletos carbônicos podem ser convertidos em glicose na via de gliconeogênese, mas não durante a fase de absorção normalmente a não ser que tenha sido feita uma dieta restritiva em carboidratos. 

Vale lembrar que os aminoácidos eles podem suprir o ciclo de Krebs com esqueletos carbônicos, diferentemente do acetil-coa que é incapaz de suprir o CK com esqueleto carbônico porque os dois carbonos que entram do acetil-coa saem das reações de descarboxilação e essa capacidade de usar aminoácidos para suprir o CK ou até mesmo produzir glicose é muito importante nos carnívoros verdadeiros porque nesses animais a dieta natural contém grande quantidade de proteína e pouco carboidrato. Entretanto a necessidade de glicose nesses animais não é menor do que nos outros animais, daí a necessidade dessa conversão. Como falado, um pouco mais de 20% desses aminoácidos escapam captação hepática e são direcionados para os tecidos extra-hepáticos. 

Boa parte desses aminoácidos que escapam são aminoácidos de cadeia ramificada. Essa rota é geralmente seguida pelos aminoácidos essenciais. Os aminoácidos então ganham o músculo onde passam a fazer parte de um estoque intracelular de aminoácidos. 

Vale lembrar que nessa fase de absorção tem uma secreção maior de insulina que irá promover tanto a captação de glicose como também a captação de aminoácidos pelo músculo. Então essa glicose que é captada pelo músculo é convertida em glicogênio muscular que será utilizado para o trabalho muscular. Já os aas vão compor esse estoque intracelular de aas que é direcionado para a síntese proteica sempre que o toque intracelular estiver alto ocorre o favorecimento da síntese proteica. quando esse estoque for diminuído ocorrerá a degradação proteica, isso não durante a fase de absorção, mas sim em outra fase. Então que a gente pode considerar é que essa proteína muscular tem papel funcional não apenas na locomoção e postura, mas também como um depósito de aas. 

Ainda na fase de absorção é importante a gente falar dos triacilgliceróis que chegam da dieta seja na forma de quilomícrons ou que foram recém-sintetizados no fígado e empacotados como VLDL. Tanto os quilomicrons como as lipoproteínas de muito baixa densidade vão transitar pela circulação alcançando tecidos que se utilizam de ácidos graxos como o tecido muscular, o tecido adiposo e também a glândula mamária em lactação, e tanto o quilomícron quanto o VLDL, eles possuem uma proteína chamada C2 que está na superfície do quilomícron e na superfície do VLDL. 

Essa proteína C2 que está presente na superfície da lipoproteína quilomicron e também do VLDL, estimula então a ação da lipase lipoproteica presente no endotélio dos vasos que banham esses tecidos adiposo, músculo e glândula mamária em lactação. Então a Lipase Lipoproteica cliva os TG dessas lipoproteínas liberando ácidos graxos e glicerol que são absorvidos pelos tecidos e lá resterificados e armazenados. 

Essa Lipase Lipoproteica nos vasos que banham os tecidos adiposo está estimulada pela ação da insulina, então durante a fase de absorção os ácidos graxos tanto dos triacilgliceróis que estão nos quilomícrons como os ácidos graxos dos TG das VLDL são seletivamente transferidos para o tecido adiposo. 

Recapitulando: durante essa fase de absorção os aminoácidos e carboidratos que estão em excesso são convertidos em ácidos graxos que vão transitar na forma de VLDL e esses VLDLs alcançam o tecido adiposo e são armazenados aí. Além disso, aqueles ácidos graxos que foram absorvidos pelos enterócitos na forma de quilomícrons também são esvaziados pelo tecido adiposo e como se não fosse o bastante, a insulina também direciona a captação de glicose pelo tecido adiposo, e essa glicose é usada para a síntese do glicerol que será utilizado no processo de resterificação dos TG para armazenamento de gotículas de gordura, ou ainda pode ser utilizado para síntese de mais ácidos graxos e assim a armazenagem da gordura no tecido adiposo. 

FASE DE PÓS-ABSORÇÃO:

Nesse momento de pós-absorção teremos uma diminuição da taxa de absorção de glicose e isso reflete também na diminuição da concentração plasmática de glicose. Isso vai remover o estímulo para secreção de insulina (insulina no sangue tbm diminui) e em contrapartida aumenta a secreção de glucagon que vai interferir com as enzimas hepáticas. A fase de pós-absorção é um período relativamente breve (em geral poucas horas) e que ocorre entre as refeições em animais bem alimentados. 

Ela se caracteriza por variações de curto prazo que mobilizam os nutrientes dos locais de depósito para manter a disponibilidade de combustível para os tecidos metabolicamente ativos. Ou seja, é caracterizada por essa mobilização dos combustíveis para fora dos locais de armazenamento para que possam ser utilizados.

Com a diminuição da insulina e aumento da secreção de glucagon característico da fase de pós-absorção também chamada de jejum inicial nós temos a ação do próprio hormônio glucagon. 

O glucagon interage com o receptor do hepatócito e estimula através de uma cascata de sinalização celular a fosforilação de várias enzimas. Então nós temos as 4 enzimas-chaves que estão fosforiladas sobre a influência do AMPc que é o segundo mensageiro dessa sinalização mediada pelo glucagon. Logo, essa capacidade de regulação enzimática pela fosforilação é um tipo covalente de modulação e nós temos que as enzimas glicogênio fosfatase e as enzimas frutose 1-6-bifosfatases estão ativadas durante a fosforilação. 

Já a glicogênio sintetase e a fosfofrutoquinase estão inibidas pela fosforilação. Portanto, esse momento metabólico é um momento aonde nós temos a degradação do glicogênio, ou seja, a glicogenólise, e essa glicose liberada é encaminhada para o sangue no intuito de equilibrar a glicemia e a via de gliconeogênese também está ativa e também já vai suprir a demanda de glicose que ocorre principalmente no final dessa fase de pós-absorção.

Além dessa mobilização de carboidratos no fígado o músculo também vai reagir a essa demanda metabólica de glicose e nesse caso ele vai reagir mobilizando os aas para garantir essa gliconeogênese hepática. O que acontece é que com declínio da concentração de insulina no sangue ocorrem em dois efeitos no músculo: primeiro é que a própria entrada de aminoácidos que vem do sangue vai ser diminuída; e segundo a entrada de glicose também vai estar diminuída.

Então o que acontece é que como diminui o “pow” intracelular de aas, inicia-se a degradação das proteínas para não ter o “pow” intracelular de aminoácidos; e como não tá entrando glicose isso resulta na utilização de aminoácidos para manter a energia do próprio tecido muscular (esse evento é chamado proteólise muscular que ocorre durante essa fase de pós-absorção que também é chamada de jejum inicial) 

Logo,a fase de pós-absorção ocorre proteólise muscular que vai tanto suprir as necessidades energéticas do músculo como também fornecer esqueletos carbônicos para o fígado para que ele possa utilizar esse esqueleto carbônico na via de gliconeogênese e produzir a glicose nova que é biodisponibilizada para o organismo.

É importante a gente lembrar que as fontes primárias de aminoácidos disponibilizados pelos músculos são exatamente aqueles BCAA ou AACR (que são aas de cadeia ramificada - Leucina, Isoleucina e Valina). Esses aas são utilizados durante esse evento de proteólise mesmo porque esses aminoácidos contribuem com aproximadamente um terço de todos os aminoácidos musculares. Então o catabolismo dos aminoácidos cadeia ramificada vai começar com a transaminação (o grupo Amina é transferido para um outro alfacetoacido, como o Oxoglutarato, por exemplo, formando o glutamato; e o alfa-cetoácido doa os carbonos para o ciclo de Krebs que então fornece piruvato que é aminado formando a Alanina e essa Alanina que é exportada para o sangue).

O resultado final então é a convenção dos aminoácidos de cadeia ramificada em Alanina que ganha a circulação e então é captada pelo fígado e direcionada para a gliconeogênese. 

Esse mecanismo pode parecer um pouco complicado né? Então por que transformar em alanina e não encaminhar o próprio AACR para circulação?

A gente tem que se lembrar que o fígado não capta esses aminoácidos de cadeia ramificada, já a Alanina ele capta bem. É importante lembrar que essa mobilização de aminoácidos pelo músculo é influenciado em grande parte pela falta de insulina mas o hormônio adrenocortical cortisol também tem grande efeito na estimulação dessa degradação proteica. Em relação ao metabolismo de ácidos graxos nós temos que durante a fase de pós-absorção ocorre que aqueles ácidos graxos que estavam armazenados no tecido adiposo acabam sendo liberados. Esse efeito se dá pela ação da enzima lipase hormônio sensível também chamada de triacilglicerol lipase. Essa enzima é ativada por uma proteína kinase-A resultante da estimulação do segundo mensageiro AMPc.

 

Como o glucagon parece ter um efeito mais direcionado para o fígado os hormônios que provavelmente estão estimulando essa sinalização são a adrenalina e a noradrenalina, mas eu não descarto a sinalização do glucagon também no tecido adiposo. Os ácidos graxos liberados pela ação da lipase hormônio sensível vão então para circulação onde serão transportados pela Albumina. Diferente dos triglicerídeos que são transportados pelos quilomicrons e pelas VLDLs, esses ácidos graxos não estão esterificados eles são ácidos graxos livres e são então incorporados pela Albumina e transportados até a sua utilização.

Jejum:

Nessa fase metabólica chamada de jejum ocorre diminuição plasmática tanto da concentração de glicose como da concentração de aminoácidos. Isso reflete na secreção de insulina que é diminuída e no aumento da secreção de glucagon e essa mobilização hormonal tem duas grandes prioridades: a primeira é manter os níveis de glicose plasmática; e a segunda é mobilizar os ácidos graxos do estoque promovendo a lipólise e assim poder utilizar esses ácidos graxos como energia seja na forma de ácidos graxos ou ainda como corpos cetônicos.

Como já discutido anteriormente, os aas formam um importante depósito de precursores da glicose e de substratos precursores de energia. Entretanto, durante o jejum ou subnutrição prolongada não seria vantajoso para os animais depender muito de seus músculos esqueléticos como fonte de energia porque isso poderia culminar em fraqueza intensa por consumo das proteínas musculares. Então existem mecanismos protetores de preservação da musculatura esquelética durante o jejum e o que vai acontecer é que a energia vai ser gerada principalmente pela degradação dos TG do tecido adiposo através dos ácidos graxos que são liberados pelo tecido adiposo, enquanto que os aas provindos dos músculos vão ainda continuar mantendo uma taxa de neogliconênese basal para que possa ser suprida a demanda de glicose pelos tecidos que utilizam glicose preferencialmente (eritrócitos, medula renal e SNC - retina).

Então a lipólise continua durante o jejum liberando ácidos graxos que serão transportados pela albumina até os tecidos e esses ácidos graxos são captados na sua maioria pelo próprio fígado, onde eles são convertidos em acetil-coa e este acetil-coa normalmente entraria no CK, mas nós estamos numa situação metabólica onde os intermediários do ciclo de Krebs estão sendo captados para via de Gliconeogênese, portanto, a concentração dos intermediários e principalmente de oxaloacetato é mais baixa, e o acetil-coa não vai para o CK, começa a se acumular e acaba seguindo uma via do metabolismo secundário para formação de Corpos cetônicos (aceto-acetato, beta-hidroxi-butirato e acetona).

Esses corpos cetônicos são então exportados para o sangue e no sangue vão circular e serão captados por tecidos como coração, músculo esquelético, rim e até mesmo cérebro. Nesses tecidos os corpos cetônicos captados são biotransformados em acetil-coa e essa acetil-coa é que entra no ciclo de krebs. Isso é possível porque nestes tecidos extra-hepáticos não ocorre a gliconeogênese, portanto, o CK está ativo e o acetil-coa pode ser utilizado para gerar energia na célula.

 Gráfico: no ínicio a glicose provém de fonte externa, ou seja, exógena (é a glicose que está sendo absorvida).Uma vez esgotado esse suprimento, a glicogenólise hepática mantém os níveis de glicose sanguínea e ao mesmo tempo já inicia a gliconeogênese (lembrando que a síntese de glicose pela gliconeogênese utiliza como precursor os esqueletos carbônicos dos aas resultantes da proteólise muscular como já falado na fase de absorção). Então na fase 3 é a gliconeogênese que é a principal fonte de glicose sanguínea). Após extinguir toda reserva de glicogênio hepático a gliconeogênese é a única fonte de glicose. então no jejum e jejum prolongado é a gliconeogênese que mantém glicemia.

Gráfico: Esse gráfico evidencia que a gordura corporal é a nossa principal defesa contra a privação alimentar. O que a gente observa é que a reserva energética armazenada de glicogênio acaba rapidamente, então glicogênio mantido como reserva energética corporal dura cerca de um dia aproximadamente. As outras reservas são utilizadas logo no início da privação. Tanto as proteínas quanto as gorduras são utilizadas logo nas primeiras horas de jejum, mas chega um momento que as proteínas começam a ser poupadas porque como a gente já falou caso o animal continue usando os aminoácidos para sintetizar glicose livremente ele vai sofrer uma grande depressão de proteínas musculares e isso vai trazer problemas até mesmo locomotores. Então o que acontece é que o organismo começa a privar o consumo de proteínas e priorizar o consumo de ácidos graxos e lipídeos. É claro que isso é às custas da produção de Corpos cetónicos e que muitas vezes podem causar transtornos no sistema nervoso uma vez que os corpos cetónicos são neurotóxicos. Por último, realmente o organismo começa a abrir mão da preservação das proteínas e começa a utilizar elas para degradação (6-7 semanas de jejum - fisiologicamente não acontece).

Referências: Aula ministrada dia 17/03 pela Professora Adriana Pedrenho

Fonte das imagens: Manual de Bioquímica com correlações clínicas. Devlin, 2011 

Cunninghan - Tratado de Fisiologia Veterinária. Klein, B.G., 5°ed., 2014.